Modul 4

Etiska aspekter vid testning av germline-varianter

Germline-varianter testas för olika syften och hanteringen skiljer sig åt beroende av sammanhang. De etiska frågorna vid germline-testning varierar beroende på vilka konsekvenser ett testresultat kan få – inte bara för individen, utan också för dennes familj.

a. Farmakogenomiska biomarkörer

En av de första identifierade farmakogenomiska germline-varianterna inom onkologi återfinns i genen DPYD, som kodar för enzymet dihydropyrimidindehydrogenas (DPD), involverat i metabolismen av 5-fluorouracil (5-FU). Cirka 3–8 procent av befolkningen bär varianter i DPYD som medför nedsatt enzymfunktion och därmed en ökad risk för allvarliga biverkningar vid behandling med 5-FU-baserade cytostatikaregimer.

Sedan 2020 rekommenderar European Medicines Agency (EMA) att DPYD-analys utförs före insättning av 5-FU-baserad systemisk behandling. I Sverige brukar man testa de vanligast förekommande varianterna. Inför testningen bör patienten informeras om syftet med analysen samt potentiella vinster och risker.

De etiska aspekterna som kan framkomma vid farmakogenomisk testning rör främst säkerheten kring de data som genereras och risken för att genetisk information kan användas utanför det medicinska sammanhanget. En särskild oro gäller så kallad farmakogenomisk diskriminering – alltså att individer särbehandlas på grund av vad de har för genetisk bakgrund, till exempel i samband med försäkringar eller anställning.

Farmakogenomiska germline-varianter, såsom DPYD, är ärftliga men saknar oftast klinisk relevans för friska släktingar eller familjemedlemmar med cancer som inte behandlas med 5-FU. Därför rekommenderas inte genetisk vägledning eller informationsspridning till anhöriga i dessa fall.

b. Riskbiomarkörer och ärftlig cancerpredisposition

Under de senaste tre decennierna har ett växande antal gener kopplade till ärftliga cancersyndrom identifierats, till exempel BRCA1, BRCA2, CHEK2 (associerade med bröst- och ovarialcancersyndrom), samt MLH1, MSH2 och EPCAM (kopplade till Lynch).

Testning kan erbjudas till både nyinsjuknade och tidigare cancerdrabbade individer, samt till friska personer med familjehistoria som ger välgrundad misstanke om cancerpredisposition. Utredningar i syfte att identifiera ärftliga cancersyndrom utgör kärnverksamhet vid onkogenetiska mottagningar i Sverige.

Genetisk vägledning före och efter testning syftar till att opartiskt informera individen om möjliga konsekvenser av ett positivt fynd, risk för att nära anhöriga också bär på samma variant, samt värdet i att informera dessa anhöriga för att erbjuda dem möjlighet till testning och eventuellt uppföljning om detta bedöms indicerat.

Att få besked om att man bär en sjukdomsassocierad variant kan vara psykologiskt belastande och är förknippat med ökad risk för ångest, stress och depressiva symtom. Vårdpersonal som möter dessa patienter bör därför vara uppmärksamma på sådana tecken, och vid behov initiera kontakt med psykolog eller kurator.

Bärare av sjukdomsassocierade varianter associerade med cancerpredisposition har en förhöjd livstidsrisk att insjukna i cancer, och dessutom i yngre ålder jämfört med personer utan sådan genetisk predisposition. Bärarskap av sjukdomsassocierade varianter i högpenetranta gener kopplade till ärftlig bröstcancerpredisposition (BRCA1, BRCA2, PALB2) är inte bara förknippat med ökad risk för cancer, utan även med mer avancerat stadium vid bröstcancerdiagnos och högre risk för annan malign diagnos som kontralateral bröstcancer och primär ovarialcancer. Samtidigt har identifiering av en sjukdomsassocierad variant i BRCA1 eller BRCA2 hos individer utan tidigare cancerdiagnos visat sig kopplat till förbättrad överlevnad och tidigare stadium vid eventuell framtida cancerdiagnos, vilket kan minska behovet av intensiv onkologisk behandling. Detta understryker vikten av att vårdgivare är uppmärksamma på ärftlighetsanamnes i mötet med patienten, för att möjliggöra identifiering av familjer med ärftlig cancerpredisposition.

c. Behandlingsprediktiva biomarkörer

För närvarande används germline-baserade behandlingsprediktiva biomarkörer huvudsakligen inom bröstcancer. Testning av BRCA1, BRCA2 och PALB2 i germline rekommenderas vid tidig eller avancerad trippelnegativ bröstcancer. Om en sjukdomsassocierad variant påvisas i någon av dessa gener kan det utgöra indikation för behandling med PARP-hämmare.

Se även översikt över vanligt använda biomarkörer som bland annat BRCA1/2 i Modul 2, kapitel 6.

Behovet av snabb utredning av behandlingsrelevanta varianter har lett till införandet av ett förenklat testflöde, så kallad mainstream-testning. Testningen initieras av kliniker, oftast onkologer eller kirurger, som tillhandahåller grundläggande muntlig och/eller skriftlig information för att stödja patientens beslut om att gå vidare med testet.

I internationell litteratur har det noterats att patienter ofta är mer motiverade att genomgå testning via mainstream utredningsflöde. Detta kan delvis förklara den högre deltagarfrekvensen vid mainstream-testning jämfört med traditionell genetisk vägledning. Studier har också visat att mainstream-testning inte är kopplad till en ökad förekomst av ångest eller stress jämfört med det traditionella flödet för genetisk testning med pre- och posttestnings genetisk vägledning.

d. Incidentella fynd och etiska implikationer

När man beställer sekvensering av en eller flera gener är det viktigt att ha kännedom inte bara om de relevanta biomarkörerna, utan även om vilken metod som används för sekvensering.

Det finns tydliga krav på att både biomarkörer och analysmetoder ska vara validerade för att introduceras i kliniskt bruk. Det innebär att biomarkören ska vara välstuderad och ha en stark koppling till den kliniska indikation den används för, och att analysmetoden ska vara tillförlitlig och ge reproducerbara resultat. Validering och implementering av sådana analyser sker vanligen inom multidisciplinära team på laboratorier i samarbete med kliniker.

Med nästa generations sekvensering (Next Generation Sequencing, NGS) har det blivit möjligt att analysera enstaka gener, paneler med flera utvalda gener, hela exomet (den kodande delen av genomet) eller hela genomet. Val av metod baseras på vilken teknik som anses bäst lämpad för att ge snabba och tillförlitliga svar i det specifika kliniska sammanhanget.

Mer läsning om gentestning och NGS finns i Modul 3, kapitel 2 och 3.

Vid analys av större genpaneler, exom- eller helgenomsekvensering genereras stora mängder data. Resultatet filtreras så att svaret i första hand omfattar de gener som beställts av klinikern. Trots detta kan så kallade incidentella fynd uppkomma, det vill säga sjukdomsassocierade varianter som inte är kopplade till den ursprungliga indikationen för testet.

Rapportering av sådana fynd utgör en betydande etisk utmaning, eftersom fynden dels saknar koppling till den aktuella kliniska frågeställningen, dels kan ha ett oklart värde i familjer där sjukdomar kopplade till det genetiska fyndet inte har tidigare förekommit.

American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) har därför tagit fram en rekommenderad lista över gener vars sjukdomsassocierade varianter bör rapporteras även om de påträffas som incidentella fynd. I de fall där bred genetisk analys planeras, bör patienter informeras om risk för förekomst av incidentella fynd innan det slutliga beslutet för att gå vidare med genetisk testning tas.

Sammanfattning

• Gentestning inom onkologin innebär analys av känslig genetisk information som berör både patienten och ibland även dennes familj. Detta kräver noggrant övervägande kring informerat samtycke, integritet och informationshantering.
• Tumör- och germline-testning kan ge upphov till fynd med potentiell betydelse för ärftlig cancer, vilket ställer krav på att patienten informeras om möjliga konsekvenser – även för anhöriga – och erbjuds stöd i att hantera dessa.
• Farmakogenomiska analyser innebär etiska risker som dataskydd och eventuell genetisk diskriminering måste beaktas och hanteras.
• Storskalig sekvensering kan ge oavsiktliga (incidentella) fynd, vilket innebär ett etiskt ansvar att informera patienten i förväg och följa etablerade riktlinjer för rapportering och uppföljning.

I nästa kapitel kan du läsa mer om vilken information patienten bör få inför gentestning och i samband med analyssvaret.