Kapitel 6
Översikt biomarkörer
BRAF
- Beskrivning och funktion: BRAF är en gen som kodar för ett serin/treonin-proteinkinas. Proteinet är en del av MAPK/ERK-signalvägen, som reglerar celltillväxt, differentiering och överlevnad.
- Mekanism vid cancer: Punktmutationer i BRAF-genen, framför allt den vanligt förekommande V600E-mutationen men även andra aktiverande mutationer, kan leda till konstitutiv aktivering av MAPK/ERK-signalvägen vilket kan driva okontrollerad cellproliferation och tumörutveckling.
- Klinisk relevans: Påvisande av aktiverande BRAF-mutationer är i flera tumörtyper prediktivt för behandlingssvar med BRAF-hämmare och i vissa fall MEK-hämmare.
- Analysmetoder: Del av bredare analys med NGS eller riktad känslig PCR-baserad analys.
BRCA1/BRCA2 och PALB2
- Beskrivning och funktion: BRCA1, BRCA2 och PALB2 är tumörsuppressorgener. Deras proteiner är centrala i ett av cellernas DNA-reparationssystem, specifikt för reparation av dubbelsträngsbrott via homolog rekombination (HR).
- Mekanism vid cancer: Patogena varianter i dessa gener leder till en defekt HR-reparationsväg. Detta ökar den genomiska instabiliteten och risken för cancerutveckling. Ärftliga patogena varianter medför en kraftigt ökad risk för bland annat bröst-, äggstocks-, prostata- och bukspottkörtelcancer. Förekommer frekvent också som enbart somatiska mutationer
- Klinisk relevans: Tumörer med defekt HR-reparation (orsakad av till exempel BRCA1/2-mutationer) kan vara känsliga för behandling med PARP-hämmare genom syntetisk letalitet. Analys är viktig för att identifiera ärftlig cancerpredisposition och för behandlingsval.
- Relevanta cancerformer inkluderar exempelvis: Bröstcancer, äggstockscancer (särskilt epitelial), prostatacancer, bukspottkörtelcancer. Kan även vara relevant vid gallblåse- och gallvägscancer och medulloblastom.
- Analysmetoder: NGS
ERBB2 (HER2)
- Beskrivning och funktion: ERBB2 (som kodar för proteinet HER2) är en gen som kodar för ett receptortyrosinkinas. HER2-receptorn är involverad i signalvägar som reglerar celltillväxt, överlevnad och differentiering.
- Mekanism vid cancer: Amplifiering (ökning av antalet genkopior) av ERBB2-genen leder till överuttryck av HER2-proteinet på cellytan och därmed kraftigt uppreglerad signalering, vilket driver tumörtillväxt. Aktiverande mutationer i ERBB2 är en alternativ, mindre vanlig, mekanism.
- Klinisk relevans: HER2-positivitet (definierat som genamplifiering eller starkt proteinöveruttryck) är en viktig prediktiv biomarkör för svar på HER2-riktad behandling.
- Relevanta cancerformer inkluderar exempelvis: Bröstcancer, matstrups- och magsäckscancer, gallblåse- och gallvägscancer, samt mer sällsynt i kolorektalcancer och vissa former av lungcancer.
- Analysmetoder:
– Immunhistokemi (IH) för att bedöma HER2-proteinöveruttryck.
– In situ-hybridisering (ISH, t.ex. SISH eller CISH) eller NGS för att detektera ERBB2-genamplifiering.
Mikrosatellitinstabilitet (MSI) / Defekt Mismatch Repair (dMMR)
- Beskrivning och funktion: Mismatch repair (MMR)-systemet är ett DNA-reparationsmaskineri som korrigerar felmatchade baspar och små insertioner/deletioner som uppstår under DNA-replikationen. Mikrosatelliter är repetitiva DNA-sekvenser som är särskilt känsliga för fel vid replikering.
- Mekanism vid cancer: När MMR-systemet är defekt (dMMR), antingen på grund av ärftliga mutationer i MMR-gener (vilket orsakar Lynch syndrom) eller somatiska förändringar (ofta epigenetisk nedsläckning av MLH1), ackumuleras mutationer i mikrosatelliterna. Detta leder till ett tillstånd som kallas mikrosatellitinstabilitet (MSI eller MSI-H för höggradig instabilitet). Den höga mutationsbördan kan generera neoantigen som gör att immuncheckpointblockad kan bli verksam.
- Klinisk relevans: MSI-H/dMMR-status är en viktig prediktiv biomarkör för svar på behandling med immuncheckpointinhibitorer (t.ex. PD-1/PD-L1-hämmare) och har tumöragnostiskt godkännande för dessa läkemedel. Det är också en viktig diagnostisk markör för Lynch syndrom.
- Relevanta cancerformer inkluderar: Mycket vanligt i kolorektalcancer och livmoderkroppscancer (endometriecancer). Förekommer även i matstrups- och magsäckscancer, tunntarmscancer, gallblåse- och gallvägscancer, sköldkörtelcancer, bukspottkörtelcancer, samt i varierande, oftast lägre, frekvens i många andra solida tumörformer.
- Analysmetoder:
– NGS-baserade metoder för att bedöma MSI-status.
– PCR-baserad analys av specifika mikrosatellitmarkörer.
– IH för att detektera förlust av MMR-proteinuttryck (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2).
NTRK-fusioner
- Beskrivning och funktion: NTRK1, NTRK2 och NTRK3 är gener som kodar för en familj av neurotrofiska tyrosinkinasreceptorer (TRKA, TRKB, TRKC). Dessa receptorer är normalt involverade i utveckling och funktion av nervsystemet.
- Mekanism vid cancer: Kromosomala rearrangemang (translokationer) kan leda till att en NTRK-gen fusioneras med en annan gen. Detta resulterar i ett fusionsprotein med konstitutivt (ständigt) aktiv kinasaktivitet, vilket leder till okontrollerad cellsignalering och tumörtillväxt, oberoende av normal vävnadskontext.
- Klinisk relevans: Förekomst av en NTRK-genfusion är en prediktiv biomarkör för svar på behandling med TRK-hämmare. Dessa läkemedel har tumöragnostiskt godkännande.
- Relevanta cancerformer inkluderar: NTRK-fusioner är sällsynta men har identifierats i över 25 olika solida tumörtyper hos både barn och vuxna, inklusive vissa sarkom, spottkörtelcancer (t.ex. MASC), infantilt fibrosarkom, sköldkörtelcancer, lungcancer och gliom. Prevalensen är oftast låg (<1-5%) i de flesta vanliga cancerformer men kan vara hög i vissa sällsynta tumörtyper.
- Analysmetoder: NGS (särskilt RNA-sekvensering för att direkt detektera fusionstranskript) eller IH (pan-TRK antikroppar kan indikera möjlig fusion).
KRAS
- Beskrivning och funktion: KRAS är en onkogen som kodar för K-Ras-proteinet, ett GTPas som ingår i RAS/MAPK-signalvägen. Denna signalväg är central för reglering av cellproliferation, differentiering och överlevnad.
- Mekanism vid cancer: Aktiverande punktmutationer i KRAS (till exempel i kodon 12, 13 eller 61, såsom G12C, G12D) leder till att K-Ras-proteinet blir konstitutivt aktivt, vilket resulterar i kontinuerlig signalering för celltillväxt och överlevnad.
- Klinisk relevans: Mutationer i KRAS är prediktiva ur flera aspekter. Exempelvis är muterat KRAS prediktivt för resistens mot behandling med EGFR-antikroppar men även prediktivt för respons för den specifika mutationen KRAS G12C vid NSCLC
- Relevanta cancerformer inkluderar: KRAS-mutationer är mycket vanliga i exempelvis bukspottkörtelcancer, kolorektalcancer och icke-småcellig lungcancer (särskilt adenokarcinom). Förekommer även i gallvägscancer och andra tumörformer.
- Analysmetoder: Mutationsanalys med NGS eller riktade känsliga PCR-metoder.
EGFR
- Beskrivning och funktion: EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) är en gen som kodar för ett receptortyrosinkinas som spelar en viktig roll i att reglera celltillväxt, proliferation och överlevnad.
- Mekanism vid cancer: Aktiverande mutationer (t.ex. exon 19-deletioner, L858R-mutation i exon 21) eller genamplifiering kan leda till överaktiviteti EGFR-signalvägen, vilket driver tumörtillväxt.
- Klinisk relevans:
– Vid icke-småcellig lungcancer (NSCLC) är specifika EGFR-mutationer prediktiva för svar på EGFR-tyrosinkinashämmare (TKI).
– EGFR-amplifiering kan förekomma i t.ex. glioblastom.
– Uttryck av EGFR-proteinet är en förutsättning för behandling med EGFR-antikroppar vid exempelvis kolorektalcancer (men här är KRAS/NRAS/BRAF-status viktigare för att förutsäga effekt).
- Relevanta cancerformer inkluderar exempelvis: Icke-småcellig lungcancer, kolorektalcancer, glioblastom, huvud- och halscancer.
- Analysmetoder: Mutationsanalys (NGS eller PCR), NGS/ISH för amplifiering, IH för proteinuttryck.
ALK-fusioner
- Beskrivning och funktion: ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase) är en gen som kodar för ett receptortyrosinkinas.
- Mekanism vid cancer: Kromosomala rearrangemang kan leda till fusion mellan ALK-genen och en annan gen (t.ex. EML4 vid lungcancer, vilket bildar EML4-ALK-fusionsgenen). Detta resulterar i konstitutiv aktivering av ALK-kinaset och driver tumörtillväxt.
- Klinisk relevans: Förekomst av en ALK-fusion är en starkt prediktiv biomarkör för svar på behandling med ALK-hämmare.
- Relevanta cancerformer inkluderar exempelvis: Icke-småcellig lungcancer (ca 3-5%), anaplastiskt storcelligt lymfom, neuroblastom, inflammatorisk myofibroblastisk tumör, samt sällsynt i andra tumörtyper.
- Analysmetoder: NGS (särskilt RNA-sekvensering), IH (för att screena för ALK-proteinöveruttryck, ofta följt av konfirmerande NGS) eller FISH.
PD-L1 (Programmed Death-Ligand 1)
- Beskrivning och funktion: PD-L1 är ett transmembranprotein som uttrycks på ytan av vissa celler, inklusive tumörceller och immunceller. När PD-L1 binder till sin receptor PD-1 på T-celler, hämmas T-cellernas cytotoxiska aktivitet.
- Mekanism vid cancer: Många tumörer uppreglerar PD-L1 för att undkomma immunövervakning och attack från kroppens T-celler.
- Klinisk relevans: Uttrycksnivån av PD-L1 på tumörceller och/eller immunceller i tumörmikromiljön används som en prediktiv biomarkör för att identifiera patienter som har större sannolikhet att svara på behandling med immuncheckpointinhibitorer som riktar sig mot PD-1/PD-L1-axeln. Olika gränsvärden och scoringsystem används beroende på cancertyp och läkemedel.
- Relevanta cancerformer inkluderar exempelvis: Brett spektrum av solida tumörer, inklusive malignt melanom, icke-småcellig lungcancer, njurcellscancer, urinblåsecancer, huvud- och halscancer, trippelnegativ bröstcancer, matstrups- och magsäckscancer, Hodgkins lymfom med flera.
- Analysmetoder: IH med specifika antikroppar och scoringsystem (t.ex. TPS - Tumor Proportion Score, CPS - Combined Positive Score).
Författare: Viktor Ljungström, MD PhD, oktober 2025. Läs mer om författaren »
SWE-NP-0525-80008