Modul 2

Onkogener

Onkogener är alltså muterade eller överuttryckta gener som kan orsaka cancer genom att förändra grundläggande egenskaper hos celler, såsom celltillväxt och cellrörlighet samt apoptos.

Effekten kan bli att signalvägar som stimulerar celldelning blir konstant aktiverade, vilket leder till att cellerna växer och delar sig okontrollerat.

Viktiga onkogener

Man känner idag till många olika onkogener som är viktiga för omvandling av normala celler till cancerceller. Några exempel på kända onkogener som ökar risken för cancer när de muteras:

• KRAS ➝ pancreascancer, kolorektalcancer, lungcancer
• HER2 ➝ bröstcancer
• BRAF ➝ melanom, kolorektalcancer
• PIK3CA ➝ många olika tumörer

Tumörsuppressorgener

Tumörsuppressorgener fungerar i stället som bromsar i cellens reglering, med uppgifter att stoppa okontrollerad celldelning, reparera DNA-skador och initiera apoptos vid allvarliga fel. När tumörsuppressorgener drabbas av loss-of-function-mutationer eller utsätts för kromosomala deletioner, förlorar cellen dessa kontrollmekanismer. Detta gör att cellerna kan gå in i en okontrollerad tillväxtfas, eftersom den normala “bromsen” inte längre fungerar.

LOH (Loss of Heterozygosity)

LOH (Loss of Heterozygosity) är en genetisk mekanism som är kopplad till cancer. Normala celler har två alleler av varje gen, en från varje förälder och tumörsuppressorgener fungerar så länge det finns en kopia kvar. I cancercellernas genom ser man därför i tumörsupressorgenerna ofta två händelser, ofta en kombination av en skadlig mutation i genen på den ena allelen och sen en förlust av ett kromosomparti där genen ingår på den andra allelen. Detta fenomen gör att cancercellen förlorar sin heterozygositet (LOH) och blir homozygot för genen med den skadliga mutationen.

Detta spelar även roll vid ärftlig cancerpredisposition. När en individ ärver en muterad tumörsuppressorgen från den ena föräldern och en fungerande kopia från den andra, är cellen heterozygot för den genen. Om den fungerande kopian av tumörsuppressorgenen förloras genom LOH, blir cellen homozygot för den sjuka genokopian, vilket innebär att tumörsuppressorgenen inte längre kan utföra sin skyddande funktion. Då det i en sådan individ räcker med en mutation för att slå ut en tumörsuppressorgen och att förutsättningarna finns i kroppens alla celler förklarar det den individens ökade risk för de cancerformer som drivs av genen i fråga.

Sammanfattningsvis kan man säga att LOH leder till förlust av den friska kopian av en tumörsuppressorgen, vilket kan bidra till att tumörsuppressorgenen inaktiveras helt vilket i sin tur leder till okontrollerad cellväxt och cancerutveckling. Detta är en vanlig mekanism vid flera cancerformer, inklusive bröstcancer, retinoblastom och koloncancer.¹